Кровавая басня Call of Juarez: Gunslinger начинается практически с конца — потертый жизнью ковбой, пьяница и охотник за головами Сайлас Гривз прибывает в городок Арилен штата Канзас. Его лошадку по пути чуть не сбивает легковой автомобиль, ведь на дворе уже 1910 год. Зайдя в бар «Бычья голова» и познакомившись с его посетителями, в обмен на бесплатную выпивку Сайлас принимается травить колоритные истории из своей биографии.
Жизнь Гривза, как выяснится с первых минут игры, была богата на приключения, и личные мотивы вынудили его стать охотником за головами. Ковбой лично знал таких легендарных бандитов, как Билли-Кид, Джесси Джеймс или Старина Клэнтон, с которыми по ходу игры предстоит немало запоминающихся стычек и братаний. Каждая из четырнадцати миссий игры знакомит с кем-то из исторических личностей, с бандитами, шерифами и целыми бандами, апофеозом которых является небезызвестная «Дикая банда». Однако сюжет отнюдь не прост — лишь первые миссии оказываются разрозненными историями из разных лет, начиная с 1878 года, и повествуют об охоте Гривза на отпетых сорвиголов.