Uncharted 2: Among Thieves - это приключенческий экшен от третьего лица, в котором главный герой по имени Натан Дрейк после поисков сокровищ Фрэнсиса Дрейка отправляется по следам еще одного известного путешественника. На этот раз Натану предстоит пройти путем легендарного Марко Поло. События игры разворачиваются спустя год после событий оригинальной игры, и начинаются они с попыток Натана и его друзей обнаружить останки корабля Марко Поло, на котором, по легенде, находится ключ к сокровищам путешественника.
В игре стало намного больше тактических приемов, при помощи которых можно одолеть врагов, и все это благодаря измененному и улучшенному дизайну уровней. Теперь бои происходят не только на земле: почти во всех локациях можно вскарабкаться куда-нибудь наверх, и вести бой оттуда. Стелс-составляющая теперь является более важным элементом геймплея. Загадок и паззлов в сиквеле стало меньше, однако в целом они стали сложнее и изощреннее.